Il gruppo di ricerca di Neuroscienze dell’ IRCCS Istituto Auxologico Italiano – Centro “Dino Ferrari”, Università degli Studi di Milano in collaborazione con il King’s College di Londra, ha identificato un nuovo locus genico (regione del cromosoma nella quale è situato il gene identificato) associato alla sclerosi laterale amiotrofica sporadica (SLA). La ricerca è  il risultato di una vasta collaborazione nazionale (Consorzio SLAGEN) ed internazionale (Consorzio ALSGEN) con più di 17.000 individui analizzati.

Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Human Molecular  Genetics (20 novembre 2013).

Milano, 21 Novembre 2013 – Il gruppo di ricerca di Neuroscienze coordinato dall’ IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Centro “Dino Ferrari”, Università degli Studi di Milano ed il King’s College di Londra unitamente al Consorzio SLAGEN, attraverso un lavoro durato diversi anni, ha concluso il più vasto GWAS (Genome-Wide Association Study) finora effettuato su Pazienti affetti da SLA sporadica identificando un nuovo locus sul “cromosoma 17q11.2 quale significativamente associato alla malattia. I GWAS rappresentano un potente strumento per individuare nuovi geni causativi di malattie complesse”, commenta Vincenzo Silani, professore di neurologia all’Università di Milano, direttore dell’UO di neurologia dell’Auxologico di Milano, tra i primi autori dell’importante ricerca che apre una nuova prospettiva non solo sulla SLA ma anche su altre malattie neurodegenerative.

In questo studio l’Italia ha dato un contributo sostanziale esaminando un grande numero di pazienti SLA sporadici tramite il Consorzio SLAGEN, nato dalla collaborazione di sei Istituzioni italiane attivamente impegnate nella ricerca delle basi genetiche della SLA. I dati genotipici di 3.959 soggetti italiani sono stati uniti a quelli di altri sette studi europei e nord-americani totalizzando un campione internazionale di oltre 13.000 pazienti. I dati sono stati quindi analizzati per associazione con il rischio di suscettibilità per SLA in metanalisi. I risultati ottenuti sono stati successivamente confermati in un popolazione internazionale indipendente di 4.656 individui. Il nuovo locus identificato sul cromosoma 17q11.2 include diversi geni tra i quali SARM1 appare essere un ottimo candidato, in quanto implicato nel controllo della degenerazione assonale della cellula motoneuronale. “Lo studio di metanalisi ha anche riconfermato il ruolo patogenetico del gene C9orf72 recentemente identificato come il più importante gene causativo della SLA”, aggiunge Vincenzo Silani. Lo studio ha inoltre quantificato, per la prima volta, la componente genetica della SLA sporadica che risulta essere intorno al 12%.

“La SLA è una malattia neurodegenerativa”, sottolinea Vincenzo Silani, “con interessamento non solo del sistema motorio ma anche della corteccia fronto-temporale, rappresentando ad oggi una delle patologie più complesse nell’ambito delle malattie neurodegenerative. Per la SLA, accomunata da solide basi biologiche e genetiche alla Demenza FrontoTemporale (FTD), non esistono ad ora terapie efficaci e la ricerca dei meccanismi patogenetici appare quindi prioritaria”.

Responsabile della ricerca è la Dott.ssa Isabella Fogh, Ricercatrice Italiana attualmente presso il Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, King’s College di Londra e collaboratrice dell’ IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Centro “Dino Ferrari”, Università degli Studi di Milano. Lo studio è stato coordinato dal Prof. Vincenzo Silani, Direttore delle U.O.Neurologia-Stroke Unit e Laboratorio di Neuroscienze, Centro “Dino Ferrari”, Dipartimento di Fisiopatologia e dei Trapianti dell’ Università degli Studi di Milano, Direttore del Consorzio SLAGEN e dal Prof. John Powell del Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, King’s College di Londra, insigne studioso della genetica delle malattie neurodegenerative. Alla ricerca hanno partecipato il Consorzio Italiano SLAGEN ed Istituti italiani, europei e nord-americani. Il Consorzio SLAGEN  è costituito da sei importanti Istituzioni italiane (IRCCS Istituto Auxologico Italiano di Milano, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta di Milano, IRCCS Fondazione Ca’Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano, IRCCS Fondazione Istituto Neurologico C. Mondino di Pavia, Università “A. Avogadro” di Novara e l’Università di Padova) che in questi anni hanno insieme attivamente collaborato dando un rilevante contributo alla definizione delle basi genetiche della SLA.

La ricerca è stata finanziata dall’Istituto Superiore di Sanità (ISS), dal Ministero della Sanità – Ricerca Finalizzata e dall’ Associazione “Amici Centro Dino Ferrari” di Milano.

“Lo studio, oltre che rappresentare un esempio di collaborazione internazionale senza precedenti nel mondo SLA”, conclude Vincenzo Silani, “dimostra un nuovo locus genetico quale responsabile della SLA sporadica. Ulteriori studi saranno ora necessari per definire l’importanza patogenetica dei geni localizzati nella nuova regione così identificata. Questo studio rappresenta per il futuro un importante lavoro di riferimento per i ricercatori che mirino alla definizione delle basi genetiche della malattia, alla comprensione dei meccanismi patogenetici e, non da ultimo, allo sviluppo di terapie risolutive per i pazienti”.

Riferimenti:

http://hmg.oxfordjournals.org/content/early/recent

A genome-wide association meta-analysis identifies a novel locus at 17q11.2 associated with sporadic amyotrophic lateral sclerosis

Isabella Fogh1,2,3,*, Antonia Ratti2,3, Cinzia Gellera4, Kuang Lin1,§, Cinzia Tiloca2,5,§, Valentina Moskvina6,§, Lucia Corrado7, Gianni Sorarù8, Cristina Cereda9, Stefania Corti3,10, Davide Gentilini11, Daniela Calini2, Barbara Castellotti4, Letizia Mazzini7,12, Giorgia Querin8, Stella Gagliardi9, Roberto Del Bo3,10, Francesca L. Conforti13, Gabriele Siciliano14, Maurizio Inghilleri15, Francesco Saccà16, Paolo Bongioanni17, Silvana Penco18, Massimo Corbo19, Sandro Sorbi20, Massimiliano Filosto21, Alessandra Ferlini22, Anna M. Di Blasio11, Stefano Signorini23, Aleksey Shatunov24, Ashley Jones24, Pamela J. Shaw25, Karen E. Morrison26, Anne E. Farmer27, Philip Van Damme28, Wim Robberecht28, Adriano Chiò29, Bryan J. Traynor30, Michael Sendtner31, Judith Melki32, Vincent Meininger33, Orla Hardiman34, Peter M. Andersen35, Nigel P. Leigh36, Jonathan D. Glass37, Daniel Overste38, Frank P. Diekstra38, Jan H. Veldink38, Michael A. van Es38, Christopher E. Shaw24, Michael E. Weale27,39, Cathryn M. Lewis27,39, Julie Williams6, Robert H. Brown40, John E. Landers40, Nicola Ticozzi2,3, Mauro Ceroni41, Elena Pegoraro8, Giacomo P. Comi3,10, Sandra D’Alfonso7, Leonard H. van den Berg38, Franco Taroni4, Ammar Al-Chalabi24, John Powell1,†, Vincenzo Silani2,3,†, the SLAGEN Consortium Collaborators

+ Author Affiliations

1Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, King’s College London, London SE5 8AF, UK

2IRCCS Istituto Auxologico Italiano, Department of Neurology and Laboratory of Neuroscience, 20149 Milano, Italy

3Department of Pathophysiology and Tranplantation, “Dino Ferrari” Center, Università degli Studi di Milano, 20122 Milano, Italy

4Unit of Genetics of Neurodegenerative and Metabolic Diseases, Fondazione IRCCS Istituto Neurologico “Carlo Besta”, 20133 Milano, Italy

5Doctoral School in Molecular Medicine, Università degli Studi di Milano, 20122 Milano, Italy

6MRC Centre for Neuropsychiatric Genetics and Genomics, Department of Psychological Medicine and Neurology, School of Medicine, Cardiff University, Cardiff CF14 4XN, UK

7Department of Health Sciences, Interdisciplinary Research Center of Autoimmune Diseases, ‘A. Avogadro’ University, 28100 Novara, Italy

8Department of Neurosciences, University of Padova, 35128 Padova, Italy

9Laboratory of Experimental Neurobiology, IRCCS ‘C. Mondino’ National Institute of Neurology Foundation, 27100 Pavia, Italy

10Neurologic Unit, IRCCS Foundation Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico, 20122 Milano, Italy

11Laboratory of Molecular Biology, IRCCS Istituto Auxologico Italiano, 20095 Cusano Milanino, Italy

12ALS Center Department of Neurology, “Maggiore della Carità” University Hospital, 28100 Novara, Italy

13Institute of Neurological Sciences, National Research Council, 87050 Mangone, Italy

14Division of Neurology, Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Pisa, Nuovo Ospedale S.Chiara-Cisanello, 56126 Pisa, Italy

15Department of Neurology and Psychiatry, University of Rome “Sapienza”, 00185 Roma, Italy

16Department of Neurological Sciences, University Federico II, 80131 Napoli, Italy

17Neurorehabilitation Unit, Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana, 56126 Pisa, Italy

18Department of Laboratory Medicine, Medical Genetics Unit, Niguarda Ca’ Granda Hospital, 20162 Milano, Italy

19NeuroMuscular Omnicentre (NEMO), Fondazione Serena Onlus, Niguarda Ca’ Granda Hospital, 20162 Milano, Italy

20Department of Neurological and Psychiatric Sciences, University of Firenze, 50139 Firenze, Italy

21Section for Neuromuscular Diseases and Neuropathies, Clinical Neurology, University Hospital “Spedali Civili”, 25123 Brescia, Italy

22Department of Medical Sciences, University of Ferrara, 44100 Ferrara, Italy

23Azienda Ospedaliera di Desio e Vimercate, 20871 Vimercate, Italy

24Department of Clinical Neuroscience, Institute of Psychiatry, King’s College London, London SE58AF, UK

25Academic Neurology Unit, Department of Neuroscience, Faculty of Medicine, Dentistry and Health, University of Sheffield, Sheffield S10 2HQ, UK

26School of Clinical and Experimental Medicine, College of Medicine and Dentistry, University of Birmingham, and Neurosciences Division, University Hospitals Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham B15 2TT, UK

27MRC Social, Genetic and Developmental Psychiatry Centre, Institute of Psychiatry, King’s College London, London SE58AF, UK

28Department of Neurology, University Hospital Leuven, and Laboratory for Neurobiology, Vesalius Research Center, VIB, University of Leuven, 3000 Leuven, Belgium

29Department of Neuroscience, University of Torino, and Azienda Ospedaliera Città della Salute e della Scienza, 10126 Torino, Italy

30Neuromuscular Diseases Research Group, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA

31University Hospital Wurzburg, Institute for Clinical Neurobiology, 97078 Wurzburg, Germany

32INSERM UMR-788 and University of Paris 11, Bicetre Hospital, Paris, Cedex 94275, France

33Assistance Publique – Hôpitaux de Paris, Université Pierre et Marie Curie, Hôpital de la Salpêtrière, 75013 Paris, France

34Academic Neurology Unit, Trinity Biomedical Sciences Institute, Trinity College Dublin, Dublin 2, Ireland

35Department of Clinical Neuroscience, Umeå University, SE-901 85 Umeå, Sweden

36Brighton and Sussex Medical School, Trafford Centre for Biomedical Research, University of Sussex, Falmer East Sussex BN1 9RY, UK

37Department of Neurology, Emory University, Atlanta, GA 30322, USA

38Department of Neurology, Rudolf Magnus Institute of Neuroscience, University Medical Centre Utrecht, 3508 GA Utrecht, The Netherlands

39Department of Medical and Molecular Genetics, King’s College London, London SE1 9RT, UK

40Department of Neurology, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01605, USA

41Division of General Neurology, ‘C. Mondino’ National Institute of Neurology Foundation, IRCCS, 27100 Pavia, Italy

↵*Corresponding Author: Isabella Fogh, Department of Neuroscience, Institute of Psychiatry, King’s College London, De Crespigny Park, London SE58AF, UK; Phone: +44 (0)20 7848 5244; Fax:+44 (0)20 7708 0017, e-mail address: isabella.fogh@kcl.ac.uk

↵† Co-senior Authors

↵§ These Authors contributed equally to the study

Received July 31, 2013.

Revision received November 8, 2013.

Accepted November 15, 2013.

Abstract

Identification of mutations at familial loci for amyotrophic lateral sclerosis (ALS) has provided novel insights into the aetiology of this rapidly progressing fatal neurodegenerative disease. However, genome wide association studies (GWAS) of the more common (∼90%) sporadic form have been less successful with the exception of the replicated locus at 9p21.2. To identify new loci associated with disease susceptibility we have established the largest association study in ALS to date and undertaken a GWAS meta-analytical study combining 3,959 newly genotyped Italian individuals (1,982 cases, 1,977 controls) collected by SLAGEN (Italian Consortium for the Genetics of ALS) together with samples from Netherlands, USA, UK, Sweden, Belgium, France, Ireland and Italy collected by ALSGEN (the International Consortium on Amyotrophic Lateral Sclerosis Genetics). We analyzed a total of 13,225 individuals, 6,100 cases and 7,125 controls for almost 7 million single nucleotide polymorphisms (SNPs). We identified a novel locus with genome-wide significance at 17q11.2 (rs34517613 P=1.11 x 10−8; OR 0.82) that was validated when combined with genotype data from a replication cohort (P=8.62 x 10−9; OR 0.833) of 4,656 individuals. Furthermore, we confirmed the previously reported association at 9p21.2 (rs3849943 with P=7.69 x 10−9; OR 1.16). Finally, we have estimated the contribution of common variation to heritability of sporadic ALS as ∼12% using a linear mixed model accounting for all SNPs. Our results provide an insight into the genetic structure of sporadic ALS, confirming that common variation contributes to risk and that sufficiently powered studies can identify novel susceptibility loci.

Info:

Pierangelo Garzia
Responsabile Ufficio Stampa e Comunicazione
IRCCS Istituto Auxologico Italiano
Piazzale Brescia, 20 – 20149 Milano
tel. 0261911.2896 – cell. 335.5696120
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