L’atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare progressiva causata da mutazioni nel gene della sopravvivenza motoneuronale 1 (SMN1), a cui conseguono bassi livelli di proteina SMN funzionale. È caratterizzata dalla degenerazione dei motoneuroni α delle corna anteriori del midollo spinale con conseguente debolezza muscolare progressiva ed exitus precoce dei pazienti.

SMN interagisce oltre che con sé stessa anche con altre proteine per formare un complesso che svolge un ruolo nell’assemblaggio delle ribonucleoproteine. SMN è modificato da SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier), ma non era noto, fino ad ora, se la sumoilazione fosse necessaria per le funzioni di SMN che sono rilevanti per la patogenesi della SMA. Giulietta Riboldi e Irene Faravelli (co-primi autori, Università di Milano) e colleghi (Paola Rinchetti, Università di Milano, nel team) mostrano che l’inattivazione di un motivo che interagisce con SUMO (SIM) altera la distribuzione subcellulare di SMN, l’integrità del suo complesso e la sua funzione nella biogenesi di piccole ribonucleoproteine nucleari.

L’espressione di un mutante di SMN inattivato in SIM in un modello murino di SMA è in grado di estenderne leggermente il tasso di sopravvivenza con correzione parziale dei deficit motori. Questi risultati suggeriscono che la sumoilazione è importante per il corretto assemblaggio e funzione del complesso SMN e che la perdita di questa modifica post-traduzionale compromette la capacità di SMN di correggere i deficit selettivi nel circuito sensitivo-motorio in modelli murini transgenici SMA. Questi dati indicano un nuovo meccanismo patologico che potrebbe essere un utile target per lo sviluppo di nuove terapie complementari SMN-indipendenti per la SMA.
Questo lavoro nasce da una stretta collaborazione tra il gruppo del Prof. Francesco Lotti della Columbia University e quello della Prof. Stefania Corti, Centro Dino Ferrari, Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.
I risultati di questo studio sono stati pubblicati nel numero di agosto della rivista di alto profilo Nature Communications.

Per altre informazioni:
Dott.ssa Giulietta Riboldi, MD, PhD (Dottorato presso UNIMI, già specializzando in neurologia UNIMI/Policlinico)
Dott.ssa Irene Faravelli, MD, (dottoranda UNIMI, già specializzando in neurologia UNIMI/Policlinico)
Dott.ssa Paola Rinchetti, PhD, (ricercatrice post-doc UNIMI, già borsista Policlinico)
Prof. Stefania Corti, MD, PhD, Professore Associato di Neurologia UNIMI; Neurologo Policlinico

Centro Dino Ferrari, Dipartimento di Fisiopatologia e Trapianti
(DEPT), Università degli Studi di Milano, Fondazione IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico,
Tel. +39 02 55033817;
Giulietta.riboldi@unimi.it
Irene.faravelli@unimi.it
Paola.rinchetti@unimi.it
stefania.corti@unimi.it

Articolo:
“Sumoylation regulates the assembly and activity of the SMN complex” by Giulietta Riboldi, Irene Faravelli, Takaaki Kuwajima, Nicolas Delestrée, Georgia Dermentzaki, Mariangels De Planell-Saguer, Paola Rinchetti, Le Thi Hao, Christine Beattie, Stefania Corti, Serge Przedborski, George Mentis, and Francesco Lotti [Paper #NCOMMS-20-22248B]. doi: 10.1038/s41467-021-25272-5

Nella foto: in alto a sinistra: Giulietta Riboldi, in alto a destra: Irene Faravelli, in basso a sinistra: Paola Rinchetti, in basso a destra: Stefania Corti.

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Sumoylation is important for proper assembly and function of the SMN complex and represents a therapeutic target for Spinal Muscular Atrophy (SMA)

Spinal muscular atrophy (SMA) is a progressive neuromuscular disease caused by mutations in the survival motor neuron 1 gene (SMN1), leading to low levels of functional SMN protein. It is characterized by the degeneration of the α-motor neurons of the anterior horn cells of the spinal cord resulting in progressive muscle weakness, and precocious death.
SMN interacts with itself and other proteins to form a complex that functions in the assembly of ribonucleoproteins. SMN is modified by SUMO (Small Ubiquitin-like Modifier), but whether sumoylation is required for the functions of SMN that are relevant to SMA pathogenesis was not known. Giulietta Riboldi and Irene Faravelli (co-first authors, University of Milan), and colleagues (Paola Rinchetti, University of Milan, in the team) show that inactivation of a SUMO-interacting motif (SIM) alters SMN subcellular distribution, the integrity of its complex, and its function in small nuclear ribonucleoproteins biogenesis. Expression of a SIM-inactivated mutant of SMN in a mouse model of SMA slightly extends survival rate with partial correction of motor deficits.
These findings suggest that sumoylation is important for proper assembly and function of the SMN complex and that loss of this post-translational modification impairs the ability of SMN to correct selective deficits in the sensory-motor circuit of SMA transgenic rodent models. These data point out a novel putative pathological mechanism that could be useful for developing new complementary SMN-independent therapies for SMA.
This work stemmed from a close collaboration between the group of Prof. Francesco Lotti at the Columbia University and that of Prof. Stefania Corti, Centro Dino Ferrari, University of Milan, Foundation IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico di Milano.
The results of this study have been published in the August issue of the high-profile journal Nature Communications.

For other information:
Dr. Giulietta Riboldi, MD, PhD (PhD from UNIMI, previously neurologist resident UNIMI/Policlinico)
Dr. Irene Faravelli, MD, (PhD student UNIMI, previously neurologist resident UNIMI/Policlinico)
Dr. Paola Rinchetti, PhD, (Post-doc researcher UNIMI, previously fellowship Policlinico)
Prof. Stefania Corti, MD, PhD, (Associate Professor of Neurology UNIMI; Neurologist Policlinico)

Centro Dino Ferrari, Department of Pathophysiology and Transplantation
(DEPT), University of Milan, Foundation IRCCS Ca’ Granda Ospedale Maggiore Policlinico,
Tel. +39 02 55033817;
Giulietta.riboldi@unimi.it
Irene.faravelli@unimi.it
Paola.rinchetti@unimi.it
stefania.corti@unimi.it

Publication:
“Sumoylation regulates the assembly and activity of the SMN complex” by Giulietta Riboldi, Irene Faravelli, Takaaki Kuwajima, Nicolas Delestrée, Georgia Dermentzaki, Mariangels De Planell-Saguer, Paola Rinchetti, Le Thi Hao, Christine Beattie, Stefania Corti, Serge Przedborski, George Mentis, and Francesco Lotti [Paper #NCOMMS-20-22248B]; doi: 10.1038/s41467-021-25272-5

In the picture: upper left: Giulietta Riboldi, upper right: Irene Faravelli, bottom left: Paola Rinchetti, bottom right: Stefania Corti.